1、非结核分枝杆菌病 诊断与处理,上海市肺科医院,肖和平,What is the Disease of NTM ?,It caused by Nontuberculous Mycobacteria. They are acid-fast but different from tuberculous Mycobacteria complex （including M. tuberculous,M. bovis, M.africanum, M.microti）and M.leprae.,发达国家NTM病流行日渐突出,0.82,3.52,133.1,15.2,日本NTM和PTB疫情变化,PTB,NTM,
2、1971年,1997年,患病率（1/10万）,HIV/AIDS的流行使NTM疫情加剧,MAC 95%,Status of Epidemiology,Other NTMs 5%,Status of Epidemiology,The Infection Rats of NTM from Different Areas (China 1990),2000年 11.1%,院内感染,1979年4.2%,1990年 4.9%,Classification of NTM,By Bergys Manual of Systematic Bacteriology, Rapid growers Slow growe
3、rs,Wayne分类法（1982年） 特点：以NTM对人和动物的致病性以及生物学特征作 为分类的基础。 I. 鸟-胞内分枝杆菌复合群：鸟-胞内、瘰疬、副结核等 II. 戈登分枝杆菌复合群：戈登、亚洲、苏尔加等 III.堪萨斯分枝杆菌复合群：堪萨斯、胃等 IV.地分枝杆菌复合群：地、不产色、次要等 V .偶然分枝杆菌复合群：偶然等 根据上述特点，称之为NTM复合菌群分类法。,数值分类技术语义学分析 国际分枝杆菌分类学工作组(IWGMT)根据培养和生化得到的试验结果，在数值分类技术的基础上，对分枝杆菌进行了新的研究语义学分析，使用核糖体RNA(16sRNA)构建NTM树状谱， 菌种关系一目了然。研
4、究结果表 明，在表型、化学分类组和语义 分析鉴定的分枝杆菌组间有 很好的一致性。,临床分类法 按NTM引起人疾病的临床类型分类； 部位命名，有条件再加菌种名。 附：临床X线分型（有待进一步探讨） I型：初染原发型（纤维型和胸膜肥厚型） II型：胸膜下空洞型（薄壁空洞型和厚壁空洞型） III型：肺野病变型（空洞型、浸润型、纤维型、 结节型和支气管囊肿型） IV型：支气管胸膜瘘型,Runyon分类（1959年） 特点：根据细菌的生物学特征区分。,与生长速度有关： 生长缓慢型和快速生长型,突出色素形成与否及形成的条件： 光产色、暗产色和不产色,以上述二点作为主要条件共分为I、 II、III、IV群。
5、,Status of Epidemiology,The Detectable Rates of NTM in 681 Cases of Sputum Positive,M.phlei,M.scrofulaceum,M.fortuitum,M.intracellulare,M.flavescens,M.kansassi,M.nonclassified,6 0.88,4 0.59,3 0.44,3 0.44,3 0.44,2 0.29,6 0.88,定义,1、非结核分枝杆菌（NTM)：指结核分枝杆菌 复合群和麻风分枝杆菌以外的其它分枝杆菌。,2、非结核分枝杆菌感染（infection of non
6、- tuberculous mycobecterium）：感染 了NTM，但未发病。,3、非结核分枝杆菌病（disease of non- tuberculous mycobecterium）：感染了NTM， 并引起相关组织、脏器的病变。,NTM的生态环境与传播,是腐物寄生菌，存在于自然环境中,尚未证实NTM可以通过人进行传播,可通过动物传播给人,医院供水及饮水系统可能是院内感染的 主要来源之一,现在普遍被接受的观点是,人可从环境中感染NTM而患病,水和土壤是重要的传播途径,菌种致病性,1、肺部病变 主菌种：MAC，堪萨斯，脓肿，蟾。 次菌种：猿，苏加，玛尔摩，偶然，龟。,2、淋巴结炎症 主菌
7、种：MAC，瘰疬。 次菌种：偶然，龟，脓肿，堪萨斯。,3、皮肤病变 主菌种：海，偶然，龟，脓肿，溃疡。 次菌种：MAC，堪萨斯，土地， 耻垢，嗜血。,5、其它 海分枝杆菌、偶然分枝杆菌 和龟分枝杆菌还趋向侵犯 医源性创伤部位，在院内 感染中占有一席之地。,4、播散性病变 主菌种：MAC，堪萨斯，龟，脓肿，嗜血。 次菌种：偶然，蟾蜍。,病理改变,大体标本：干酪少和空洞特点,发生部位：健康组织/原有病变组织,病理组织所见：,以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和 干酪样坏死为主的渗出性反应,以类上皮细胞、郎汉斯巨细胞性肉芽肿 形成为主的增殖性反应,以浸润细胞消退伴有肉芽细胞的萎缩、 胶原纤维增生为主的硬化性反
8、应,临床表现,具有与结核病相似的 全身中毒症状和局部损害表现,Community-Acquired,The Clinical Characters,Age of disease being old Course of disease being long Most of them being type and type Their symptom being not so serious and disassociated with x-ray show High frequency of cave genesis High incidence of pleura-in-trouble Hig
9、h incidence of drug resistance,Community-Acquired,The Composition of 109 Cases of NTM Pulmonary Disease,Hospital-Acquired,Infection of M.Chelonae after Operation,57.53%,40.85%,62.90%,Hospital-Acquired,The main exhibition of that post-surgery infection were:,abscess or sinus tuberculous granuloma epi
10、theliumoid hyperplasia soakage of peripheral lymphocyte partly with caseous necrosis couldnt be cured in a short time,非结核分枝杆菌肺病,临床表现类似肺结核,胸片：炎性病灶及单发或多发薄壁空洞,纤维硬结灶、结核瘤状及胸膜渗出相对少见,病变多累及上叶肺尖和前段,可无症状或仅有咯血,非结核分枝杆菌淋巴结炎,儿童多见,部位：主要累及颈淋巴结 耳部、腹股沟、腋下淋巴结也可受累,特点：单侧、无痛性、窦道形成,非结核分枝杆菌皮肤病,偶然、龟分枝杆菌：局部脓肿,海分枝杆菌：游泳池肉芽肿、类孢
11、子丝菌病,溃疡分枝杆菌：溃疡,堪萨斯、苏加、 嗜血分枝杆菌：皮肤播散性和多中心结节病灶,非结核分枝杆菌骨病, 堪萨斯、MAC：滑膜、滑囊、腱鞘、关节、 手深部、 腰椎感染和骨髓炎, 土地分枝杆菌：滑膜炎和骨髓炎, 次要分枝杆菌：化脓性关节炎, 偶 然、龟分枝杆菌：牙感染,播散型非结核分枝杆菌病：,播散性骨疾病、肝病、 心内膜炎、心包炎及脑膜炎等,其他：,MAC：泌尿生殖系感染 偶然分枝杆菌：眼部感染等,诊断,非结核分枝杆菌感染,同时具备以下两项条件者可诊断为 非结核分枝杆菌感染：,非结核分枝杆菌皮试阳性,缺乏组织、器官受到非结核分枝杆菌侵犯的依据,非结核分枝杆菌病可疑者,重点是那些经正规抗结核
12、治疗无效的结核病人。,痰中发现抗酸杆菌而临床表现与肺结核不相符者；,痰涂片荧光染色发现形体异常的分枝杆菌；,标本分枝杆菌培养阳性，但其菌落状态和生长情况 与结核分枝杆菌复合群有异；,初治病人首次分离出的分枝杆菌对抗结核药物耐药；,经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能阴转者；,接受正规抗结核治疗无效而反复排菌者；,有免疫缺陷，并已除外肺结核的肺疾患者；,医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤 口长期不愈者。,具备以上条件之一， 即为非结核分枝杆菌病可疑者。,非结核分枝杆菌肺病,NTM病,前题：排除其它肺部疾病 无污染标本,培养+涂片：痰液，支气管灌洗液， 组织标本,组织学检查：经皮肺活检，TBL
13、B,判断指标：,细菌学检查：,肺外非结核分枝杆菌病,病变部位组织NTM培养阳性,NTM的组织病理学改变,无论NTM肺病，还是肺外NTM病，均需进行NTM菌种鉴定。,治疗现状,主要沿用抗结核药物，但效果不佳。,NTM细胞表面的高疏水性及细胞壁 通透屏障：,是其广谱耐药的生理基础,是有效化疗的障碍,我国NTM耐药现状,INH RFP SM EMB PAS TB1,单一耐药95.5%,INH+RFP83.7%,同时耐药,Community-Acquired,The Situation of Resistance to Antituberculosis Drugs,Community-Acquired
14、,Frequency of Drug Resistance to Seven Antituberculosis Drugs,RUNYON-I,RUNYON-II,RUNYON-III,RUNYON-IV,Total,Community-Acquired,The distribution of drug resistance,Community-Acquired,The Effects of Treatment of NTM Pulmonary Diseases,Negative rate(%),药物治疗原则-1,疏水衍生物：利福布汀（Rifabutin,RFB） 等,破坏细胞壁：如乙胺丁醇(E
15、MB),克服细胞壁通过障碍：如将抗结核药物加 入脂质体,多种机制不同的药物联用：如EMB、链霉素 （SM）、利福平（RFP）、环丙沙星 （CIP）等联用,药物治疗原则-2,避免单一用药,长疗程,药物治疗原则-3,新药物介绍,利福类：RFB、利福喷汀(Rifapentin,RPE)、 苯恶嗪利福霉素1648(KRM1648),氟喹诺酮类（FQ）：环丙沙星（CIP）、氧氟沙星 （OFLX）、左氟沙星(Levofloxacin,LVFX)、 司氟沙星(Sparfloxacin,SPFX)、莫西沙星（MXFX）,新大环内脂类：甲红霉素（Clarithromycin, CTM） 罗红霉素（Rothrom
16、ycin,RTM） 阿奇霉素(Azithromycin,ATM),头霉素类：头孢西丁(Cefoxitin,CXT) 头孢美唑 (Cefmetazon,CMZ),碳青霉烯类：亚胺培南(Imipenem,IPM)等,老药介绍,磺胺类：磺胺甲恶唑（Sulfamethozole,SMZ） 复方磺胺甲恶唑（TMP/SMZ,SMZco）,四环素类：强力霉素（doxycycline,DCC） 米诺环素（Minocycline,MOC）,氨基糖苷类：妥布霉素(Tobramycin,TOB) 阿米卡星（Amikacin,AMK）,治疗注意：,药物敏感试验,个体化方案,方案制订,缓慢生长型NTM病,MAC:, 对
17、大多数抗结核药体外试验 与小动物实验治疗皆显示耐药。, 至少包括二种药, 每个治疗方案必须包括ATM(500mg 1/d) 或CTM(500mg 2/d)，, 次选药物：EMB(15mg/kg/d), 可作为第二、三或第四线的药物： 氯法齐明（Clofazimine,CLO,100mg 1/d） RFB(300600mg 1/d) RPE, 对MAC体外试验效果亦好 RFP(600mg 1/d) CIP(750mg Bid) AMK (7.510mg/kg /d), 疗程：至少1824个月, AIDS病人如观察到临床和细菌学进展： 必须终身服药。, 儿童淋巴结炎：CTM+RFB,方案制订续,堪
18、萨斯分枝杆菌（M.Kansasii）病, 轻度耐药：INH、EMB、SM, 标准的肺部疾病治疗方法： 18INH(300mg 1/d)+RFP(600mg 1/d)+EMB(15mg/kg 1/d), 完全性耐药：PZA, 耐INH：RFP+EMB 最初3个月加用SM治疗, 耐RFP：INH(900mg 1/d)+EMB(25mg/kg/d)+SMZ(3.0g/d) 疗程1824个月,可和SM或AMK联用， 每日或每周5次，连用23月；, 肺外疾病治疗方法：以肺部疾病治疗方案为基础,然后间歇使用SM或AMK至少6个月。,方案制订续,海分枝杆菌（M.Marinum）病：,皮肤感染通常发生于水栖有
19、关的 接触 也有肺部感染的报告,外科清创，微小损伤可单纯观察。,药物治疗：DCC(100mg口服2/d)+ SMZco（TMP160mg/SMZ800mg 2/d） 或RFP(600mg/d)加EMB(15mg/kg/d) 疗程至少3个月 CTM(500mg/d)可能作为单药治疗有效,方案制订续,瘰疬分枝杆菌（M.Scrofuaceum）病：,体外药敏：耐INH、RFP、EMB、PZA、AMK、CIP 对CTM、SM、ETM敏感。,治疗： 局部病变手术清除为主, 药物：个体化联合用药，疗程据情而定 CTM+CLO，加或不加EMB INH+RFP+SM加环丝氨酸（Cycloserine）,方案制
20、订续,溃疡分枝杆菌（M.ulcerans）病：,RFP+AMK(7.5mg/kg 1/12h或2/d)或 EMB+SMZco46周,手术清除,方案制订续,其他少见分枝杆菌病如蟾蜍分枝杆菌(M.xenopl)、 苏加分枝杆菌（M.szugai）、 玛尔摩分枝杆菌 （ M.malmoeuse）、猿猴分枝杆菌(M.simiae)、 嗜血分枝杆菌（ M.haemophilum）、和土地分 支杆菌(M.terrae)引起的肺部或肺外播散型感染, 初治治疗应包含INH、RFP和EMB, 加或不加SM 或AMK 至少1824月。, 对播散型猿分枝杆菌病可对播散型MAC治疗一样 CTM+EMB+CLO+SM或
21、AMK四种药物联合治疗,方案制订续,快速生长分枝杆菌,外科清除感染部位,AMK+CXT+丙磺舒26周 然后口 服TMP/SMZ或DCC26个月,建议试用新大环内酯类,偶然分枝杆菌（M.fortuitum）病,方案制订续,龟分枝杆菌(M.chelonae)病,外科清除,应用CTM(500mg,口服,2/d) 6个月,方案制订续,脓肿分枝杆菌（M.abscessus）病,必须包括伤口的外科清创术或异物切除,AMK+CXT(12g/d),据情改口服如CTM和FQ或其它两药联合治疗,疗程：严重病例应至少3月 骨骼感染至少6月,预防,院内感染：医院用水和医疗器械的消毒,预防性用药：HIV/AIDS患者
22、CD450的患者 有机会感染病史的患者,可选用药物：主要有RFB（300mg/d）、 ATM(1200mg/w)或CTM(1000mg/d) ATM和CTM既可以单用， 也可以与RFB联合使用。,SUMMARY,China has a high risk of NTM infection, especially in the South and the East. There are probably many victims of NTM disease could not be found. From the above instances, infection and incidence
23、 of NTM may be neglected in our country. HIV is now prevailing rapidly in Asia, and threatens our country seriously. If we can not take some potent measures in time, whether the community-acquired NTM disease, or the infection with NTM in hospital, or both can have the trend to increase in the coming years, thereby they will affect the physical and mental health of the people in our country.,展望 近十余年来对NTM病的研究已取得很大进展，但由于NTM数量多、分布广，且新的致病菌株不断出现，加之AIDS发病率和死亡率明显增高，使NTM病与结核病一样严重威胁人类健康。因此，在研究 NTM病迅速、准确的诊断方法的同时，研究可靠的药敏试验，高效的化疗药物和方案，以及有效的预防措施，已成为NTM研究的主要课题。,谢 谢,
